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Meclizina Metabolismo y Farmacocinética: Formulación en su absorción acuerdo con la literatura, estos compuestos se metabolizan en parte por la enzima CYP2D6 polimórfico. Debido a que estos medicamentos son viejos, no hay datos de los pacientes, pero sólo in vitro son los estudios available121314 15 17. Parece lógico suponer que los PM tendrán una mayor exposición al fármaco en dosis normales que EMS. Artículo: ¿Dónde El fracaso no es una opción - Personalized Medicina en astronautas Mostrar Ocultar resumen Resumen Resumen: La seguridad del fármaco y la eficacia son muy variables entre los pacientes. La mayoría de los pacientes experimentan el efecto del fármaco deseada, pero algunos pueden sufrir reacciones adversas a los medicamentos u obtener ningún beneficio. Los análisis farmacogenéticos sirve como una opción de diagnóstico pre-tratamiento en situaciones en las que el fracaso o eventos adversos se deben evitar a toda costa. Una de estas situaciones es el vuelo espacial humano. En la Estación Espacial Internacional (ISS), una lista de medicamentos está disponible para cubrir situaciones de emergencia típicos, así como el tratamiento a largo plazo de las condiciones comunes para la utilización de las dolencias comunes automedicación en desarrollo durante un período definido. A continuación, se escrutó la lista de los medicamentos disponibles de forma permanente 78 en la Estación Espacial Internacional (año 2014) para determinar el grado en que su metabolismo puede verse afectada por los polimorfismos genéticos, lo que podría requerir una dosificación específica del genotipo o la elección de un medicamento alternativo. El propósito de este análisis fue estimar el beneficio potencial de diagnósticos farmacogenéticos en los astronautas para evitar fracaso de la terapia o efectos secundarios. PLoS ONE de texto completo disponibles en: Emanuela Testai Recientemente, agrupados hepatocitos criopreservados humanos se han utilizado para investigaciones cinéticas (Chen et al 2011 Vasdev et al 2011..). Mediante el uso de sistemas de biotransformación in vitro de diferentes donantes y modernas técnicas de modelado variabilidad interindividual (genético / epigenético) puede ser también representaron (Chaudhry et al., 2010 Wang et al. 2011). serán necesarios autores se centran copia personal sobre los aspectos analíticos y su rendimiento para garantizar su validez posteriores para hacer un procedimiento operativo estándar fiable disponible para su uso rutinario en áreas distintas de la farmacéutica. Artículo: Toxicocinética como una clave para la evaluación del riesgo de toxicidad integrado basado principalmente en la no-animal se acerca Mostrar resumen Ocultar resumen resumen: Toxicocinética (TK) es el punto final que informa acerca de la penetración en y destino dentro del cuerpo de una sustancia tóxica, incluida la posible aparición de metabolitos. Tradicionalmente, los datos necesarios para comprender estos fenómenos han sido obtenidos in vivo. En la actualidad, con una tendencia hacia los enfoques de experimentación sin animales, los conocimientos tradicionales ha sido identificado como un elemento clave para integrar los resultados de la in silico, in vitro y ya está disponible en los estudios in vivo. Los conocimientos tradicionales es necesaria para estimar el rango de dosis en órganos específicos que se pueden esperar de escenarios de exposición externa humanos realistas. Esta información es crucial para determinar el intervalo de dosis / concentración que se debe utilizar para las pruebas in vitro. A la inversa, los conocimientos tradicionales es necesario convertir los resultados in vitro, generadas en el tejido / célula o el nivel subcelular, en respuesta a la dosis o información de la potencia relativa a todo el organismo diana, es decir, el cuerpo humano (extrapolación in vitro-in vivo, IVIVE ). modelado de toxicocinética de base fisiológica (PBTK) es considerado actualmente como el enfoque más adecuado para simular los conocimientos tradicionales humana y extrapolar entre in vitro e in vivo contextos. El hecho de que los modelos PBTK son a base de mecanismo que les permite ser en cierta medida (varias extrapolaciones posible) ha sido crítica para su éxito hasta ahora. La necesidad de una alta calidad in vitro y los datos in silico sobre la absorción, distribución, metabolismo así como la excreción (ADME) como entrada para los modelos PBTK para predecir las curvas de dosis-respuesta humanos es actualmente un cuello de botella para la evaluación de riesgos integradora. Toxicología de texto completo en Vitro Recientemente, agrupados hepatocitos criopreservados humanos se han utilizado para investigaciones cinéticas (Chen et al. 2011 Vasdev et al. 2011). Mediante el uso de sistemas de biotransformación in vitro de diferentes donantes y modernas técnicas de modelado variabilidad interindividual (genético / epigenético) puede ser también representaron (Chaudhry et al., 2010 Wang et al. 2011). Métodos Enfoque Tabla 1Main alternativos disponibles (adaptado de Adler et al. (2011) la información complementaria). Artículo: Toxicocinética como una clave para la evaluación del riesgo de toxicidad integrado basado principalmente en la no-animal se acerca No hay vista previa http://www. sagepub. com/journalsPermissions. nav Permisos: ¿qué es esto - 8 Sep, 2011 OnlineFirst versión de Registro - Aug 30, 2012Version de Registro de la Universidad de Nottingham Ningbo de china el 8 de septiembre, 2012jcp. sagepub. com descargado de J Clin Pharmacol xxxxxx: xx J Clin Pharmacol 201252: 1343 a 1349 1343 1343 F tratamiento de las náuseas, vómitos, mareos y asociado con el movimiento sickness.1,2 Aunque la escopolamina se considera que es más eficaz que la meclizina en el tratamiento de la enfermedad del movimiento, meclizina se utiliza con mayor frecuencia debido a un menor número de efectos adversos. Además de la enfermedad de movimiento, meclizina se puede utilizar en el tratamiento sintomático de vértigo asociado con enfermedades que afectan el sistema vestibular (por ejemplo, la laberintitis, enfermedad de Meniere). Al igual que con otros antihistamínicos, meclizina es menos eficaz que las fenotiazinas en el control o muchos años, meclizina ha sido un antihistamínico bien aceptado para el tratamiento profiláctico y náuseas y los vómitos no relacionado con la estimulación vestibular. Tres formulaciones diferentes, incluyendo cápsula (25 mg, Meni-D, Seatrace), tableta (12.5, 25, 50 mg, vert anti-), y la tableta masticable (25 mg, Bonine, Insight) son disponible.3 comercial En 2008, anual ventas de revista mecli - en los Estados Unidos eran cerca de 51 millones de dólares, y meclizina fue uno de los 200 mejores generics.4 a pesar de su uso generalizado para muchas décadas como un medicamento de venta libre, hay una escasez de datos en humanos sobre su farmacocinética y el metabolismo. En un informe anecdótico, un nivel sérico de 10 ng / ml se informó a las 12 horas después de una dosis oral de 75 mg, y la vida media de eliminación del compuesto original fue de 6 horas (datos de USPID, 1994). En otro informe, se describió el perfil de concentración plasmática-tiempo de 1 sujeto, y el AUC 0-24 y la vida media se encontró que 66,6 ng / MLH y 7 horas, respectivamente5 En ratas, meclizina se distribuye a través de la mayoría de los tejidos del cuerpo , que se encuentra a cruzar la placenta, y se metaboliza en el hígado a una forma inactiva, norchlorcyclizine. Cuando dar extravascular, el fármaco se excreta en heces y orina sin cambios o en forma de metabolitos tales como norchlorcyclizine.6-8 El inicio de acción para la tableta mecli - zine vía oral comercializado es de aproximadamente 1 hora para el tratamiento de movimiento meclizina, un antihistamínico, tiene sido ampliamente utilizado para el tratamiento y la gestión de la cinetosis profiláctico. Sin embargo, el inicio de la acción de meclizina era alrededor de 1 hora para el tratamiento de la cinetosis y el vértigo. Una nueva formulación de suspensión de meclizina (MOS) fue desarrollado con la intención de lograr un efecto rápido. Para investigar los farmacocinética de la nueva formulación MOS frente al comercializado meclizina tableta oral (MOT), un estudio farmacocinético de fase 1 se llevó a cabo en 20 voluntarios sanos. Además, también se llevó a cabo un estudio metabólico in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y la enzima CYP recombinante para determinar la ruta metabólica en el cuerpo humano. La concentración plasmática de MOS apareció más rápidamente en comparación con el MOT. Las relaciones de las medias geométricas (intervalo de confianza 90) de AUC0-24 y AUC0-no indicaron ninguna diferencia significativa en la biodisponibilidad entre las 2 formulaciones. CYP2D6 se encontró que la enzima dominante para el metabolismo de meclizina, y su polimorfismo genético podría contribuir a la gran variabilidad interindividual. En vista de la biodisponibilidad similar con un tiempo de pico mucho más corto de la con - centración meclizina plasma de la formulación MOS, se espera que esta nueva formulación para producir un inicio mucho más rápido de la acción cuando se utilizan para la gestión de la enfermedad de movimiento. Palabras clave: meclizina metabolismo de APP farmacocinética Journal of Clinical Pharmacology, 201252: 1343-1349 2012 El Autor (s) Desde el Centro de Promoción de la Investigación de Medicamentos y Evaluación de la Facultad de Farmacia de la Universidad Western de Ciencias de la Salud, Pomona, California (Dr. Wang, Dr. Chow) Integral de Drogas Enterprises Ltd, Shatin, Hong Kong (Dr. Lee, el Sr. Qian, el Dr. Wang, Dr. Zhang) Departamento de Medi interna cine, la Universidad Western de Ciencias de la Salud, Pomona, California (Dr. Pearce) y el Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Fudan, Shanghai, china (Dr. Zhang). Presentado para su publicación el 19 de enero de, 2011 versión revisada aceptado 29 de mayo de 2011. Dirección para la correspondencia: Profesor Moisés SS Chow, Centro para el Avance de la Investigación de Medicamentos y Evaluación de la Facultad de Farmacia de la Universidad Western de Ciencias de la Salud, 309E, 2nd St, Pomona, CA 91766 e-mail: mchowwesternu. edu. DOI: 10.1177 / 0091270011414575 meclizina Metabolismo y Farmacocinética: Formulación de su absorción Zhijun Wang, PhD, Benjamin Lee, Farmacia, Daniel Pearce, DO, Shuai Qian, MPhil, Yanfeng Wang, PhD, Qizhi Zhang, PhD, y Moisés SS Chow, Farmacia farmacocinética en University of Nottingham Ningbo de china el 8 de septiembre de 1344 2012jcp. sagepub. comDownloaded J Clin Pharmacol 201252: 1343-1349 Wang et enfermedad aL y vertigo.9,10 La duración de una dosis única de meclizina es de aproximadamente 24 horas. Para lograr el mejor efecto terapéutico, se debe tener 1 hora antes de la exposición de movimiento. Una vez que la enfermedad de movimiento se inicia, la tableta meclizina convencional es poco probable que ejercer un efecto enfermedad antimotion apreciable. En un intento de superar esta limitación (es decir, para lograr un inicio de acción rápido), una nueva solución oral meclizina (MOS) fue desarrollado por Integral de Drogas Enterprises Ltd (Hong Kong, China). En un estudio preliminar in vivo de la comparación de la suspensión de la revista mecli - comercializado con el MOS en ratas, la nueva solución de formulación ción se encontró que era estable y se absorbe rápidamente. En las ratas que habían recibido la formulación MOS, la concentración meclizina plasma aumentó rápidamente en los primeros 30 minutos y estaba a punto de 70 a 90 más alta que la formulación de la suspensión. Estos resultados prometedores indican que la MOS es una alternativa viable productos meclizina a disponibles en la actualidad y puede posi - blemente lograr inicio más rápido también. Para evaluar la evolución en el tiempo de la concentración plasmática de musgo en sujetos humanos y para comparar su farmacocinética con la tableta actual disponible en el comercio meclizina oral (MOT), se realizó un estudio clínico de fase 1. Además, debido a la falta de información sobre el metabolismo de meclizina, un estudio metabólico usando microsomas de hígado humano agrupado así como las enzimas CYP recombinantes (rCYPs) se llevaron a cabo también. Materiales y Métodos Materiales MOS de 25 mg fue proporcionada por Marching farmacéutica Ltd (Hong Kong, China), en tanto que producto de referencia, MOT 25 mg, fue comprado de farmacia CVS (enfermedad de movimiento II). El hígado humano agrupado micro - algunos, enzima CYP recombinante incluyendo 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 y se obtuvieron de BD (Franklin Lakes, NJ). Tris (hidroximetil) aminometano, glucosa-6-fosfato (G6P), nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), glucosa deshidrogenasa 6-fosfato (G6PDH), MgCl2, alameticina, y Tris fueron perseguidos propósito de Sigma-Aldrich ( St Louis, MO). Protocolo clínico Estudio farmacocinético Este estudio se llevó a cabo utilizando una, de dosis única abierta, 2-secuencia, de 2 períodos, cruzado, diseño aleatorio. Veinte sujetos sanos fueron asignados aleatoriamente a 1 de 2 secuencias de dosificación. Cada sujeto fue sometido a 2 sesiones de estudio, durante el cual recibieron una dosis oral de 25 mg de MOS o MOT después de al menos 12 horas de el ayuno. Los 2 sesiones de estudio estaban separados por un periodo de lavado de al menos 1 semana. El protocolo de estudio y declaración de consentimiento informado fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Western de Ciencias de la Salud. Todos los voluntarios fueron plenamente informados de la naturaleza, propósito, los procedimientos y los posibles riesgos de este estudio realizado por un miembro del equipo de estudio. Un acuse de recibo de la recepción de esta información y la voluntad de los participantes voluntarios se obtuvieron mediante la firma del formulario de consentimiento informado antes de participar en el estudio. Los sujetos fueron todos los no fumadores, entre 18 y 60 años de edad, y dentro de 25 del peso ideal. Todos estaban en buen estado de salud basado en la historia clínica, examen físico, evaluación electrocardiograma y pruebas de laboratorio de rutina y química sanguínea, hematología y análisis de orina. no se encontró evidencia de cualquier enfermedad importante órgano / sistema, incluyendo pulmón, hepática, cardíaca y la enfermedad en los 3 meses previos al estudio. Se requiere una prueba de embarazo negativa y el estado no lactante para las mujeres. Se requiere que todos los participantes no tomar etanol o bebidas con cafeína durante cada período de estudio antes del estudio y durante el estudio. Durante cada sesión de estudio, se recogieron muestras de sangre venosa en previos a la dosis (0 horas) y luego a los 5, 10, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos y 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosis . En cada punto de tiempo, 4 ml de sangre se extraen y se almacenan en un tubo de heparina sódica. Todas las muestras de sangre se almacenaron a 4 C inmediatamente y después se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos a 4 C en 1 hora. Después, ples el plasma separado muestreo se transfirieron a tubos de polipropileno de 2 y se almacenaron a 80 C hasta el ensayo. La concentración plasmática de meclizina se determinó usando una HPLC-MS / MS validado method.11 El plasma de datos de concentración-tiempo se analizaron por el método no compartimental (con la ayuda de software WinNonlin, versión 2.1, SCI). Se generaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax: concentración de fármaco máxima, obtenida directamente de los datos originales de concentración-tiempo Tmáx: tiempo hasta el pico de concentración de fármaco, que se obtiene directamente de la AUC0-24 original de los datos de concentración-tiempo: El área bajo la concentración - curva de tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de 24 horas AUC0: área bajo la curva de concentración-tiempo desde tiempo cero hasta el infinito, donde AUC0 ABC0-24 C24 / z, donde z se refiere a la velocidad de eliminación terminal de fase constante T1 / 2: eliminación La vida media terminal, calculado como 0,693 / z en la Universidad de Nottingham Ningbo de china el 8 de septiembre, a partir 2012jcp. sagepub. comDownloaded MECLIZINA Metabolismo y farmacocinética 1345 CL / F: aclaramiento oral aparente, calculado de acuerdo a la CL / F dosis / AUC0 Vd / F: volumen aparente de distribución, calculado de acuerdo a la ing Vd / F (CL / F) / Análisis de estadísticas z de la varianza (ANOVA) se realizó en la Cmax, Tmax, AUC 0-24, AUC0, y T1 / 2. El modelo estadístico incluyó las siguientes fuentes de variación: secuencia, el sujeto (anidado en secuencia), el período y el tratamiento. El efecto de la secuencia se ensayó usando el efecto principal entre sujetos como un término de error. Todos los otros efectos principales se ensayaron contra el error residual de la ANOVA. Los intervalos de confianza del 90 por las diferencias en los medios de AUC 0-24, AUC0 y Cmáx entre los 2 productos se calcularon utilizando 2 pruebas t de un solo lado. Las diferencias en Tmax y T1 / 2 se compararon entre las 2 formulaciones usando una prueba de Wilcoxon signed-rank y emparejado prueba t de Student, respectivamente. estudio Metabolismo El metabolismo de meclizina por microsoma hepático, así como enzima recombinante citocromo P450 (CYP) incluyendo CYP 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 se realizó en una mezcla de reacción que contiene un sistema generador de NADPH (3.3 mM G-6-P, NADP 1,3 mM, MgCl2 3,3 mM, y 0,4 u g-6-PDH, 25 g / mL alameticina), microsoma hepático, o enzimas CYP recombinantes (0,5 mg / ml). La mezcla de reacción se preincubó durante 2 minutos a 37ºC. Se añadió la solución madre de meclizina en concentraciones de 10 uM, 100 uM, y 1 mM a Generate las concentraciones finales de 100 nM, 1000 nM y 10 nM 000. La reacción se inactivó por la adición de 3 volúmenes de acetonitrilo en puntos de tiempo de 0, 15, 30, y 60 minutos. La mezcla de incubación se agitó en vórtex durante 1 minuto y después se centrifugó a 10 000 rpm durante 5 minutos. Una alícuota del sobrenadante se analizó mediante el método HPLC-MS / MS para detectar los meclizine.11 residuales se expresó la velocidad de reacción como la cantidad de meclizina desapareció durante una unidad de tiempo. Las muestras se prepararon por triplicado, y los datos se expresaron como media desviación estándar (SD). Para medir los parámetros cinéticos de enzimas, diferentes concentraciones de meclizina (que van desde 0,05 M hasta 10 M) se incubaron con el microsoma de hígado, así como los rCYPs utilizando el método como se ha mencionado anteriormente, con un tiempo de incubación de 1 hora. Los parámetros cinéticos Vmáx y Km se calcularon usando Prism 5.0 (GraphPad Software, Inc, San Diego, CA) por regresión no lineal. Estos valores se utilizaron para calcular el valor de aclaramiento intrínseco (Vmax / km). Los resultados se expresan como error estándar de la media (SE) para 5 repeticiones. La muestra de microsomas de 1-hora se utilizó para identificar los metabolitos potenciales. Las muestras se separaron usando el mismo método de HPLC mencionado anteriormente, y la elución se sometieron a la exploración de masa completa de 50 a 500 m / z usando el modo de iones positivos. Basándose en los datos de masa completa, se realizó seguimiento de iones seleccionados para confirmar las masas exactas de la iónico (s) precursor de metabolito (s) potencial. Resultados Veinte sujetos que no fuman se inscribieron. Su edad media era de 26,7 4,7 años (rango, 22-40 años), y su peso promedio fue de 70.6 a 11.8 kg (rango, 51.8- 92 kg). Todos los sujetos completaron el estudio, pero 1 sujeto Luego se descubrió que han consumido una bebida ated caffein - antes de la dosis 1 y se excluyó del análisis de datos debido a la violación del protocolo. Los datos de concentración-tiempo en plasma medios de zine mecli - después de una dosis oral de MOS o ITV en 19 sujetos se muestran en la Figura 1. Los correspondientes parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla I. Los valores medios de Cmax, AUC 0-último, y AUC0 entre los 2 productos se muestran en la Tabla II. Las relaciones medias geométricas (90) intervalo de confianza IC de Cmax, AUC 0-24, y AUC0 eran 132.98 (121.22- 145.88), 104.15 (95,56 a 112,33), y 103.64 (96,20 a 111,65), respectivamente, para MOS 25 mg ver - Sus MOT 25 mg. Hay una secuencia significativa, no se observaron efectos periodo, o en el tratamiento T1 / 2, AUC0-24, y AUC0 (P P .001, con signos de Wilcoxon prueba de rangos). La Cmax media en el grupo MOS fue mayor que la del grupo de MOT (99,43 48,34 vs 80,07 51,85 ng / mL para MOS y MOT, respectivamente, P 0,001, prueba t de muestras pareadas). No se observó ninguna diferencia relacionada con la formulación de la media en T1 valor / 2 de meclizina (P .885, emparejado muestra de t test). La media T1 / 2 de meclizina era 5,24 0,82 horas y 5,21 0,80 horas, respectivamente, para MOS 25 mg (prueba) y MOT 25 mg (referencia), respectivamente. El metabolismo de meclizina de microsomas de hígado humano agrupado y las rCYPs se muestran en la Figura 2. El importe de la meclizina padres se redujo sustancialmente por CYP2D6 o microsomas de hígado, comparado con otros rCYPs. Los datos cinéticos enzimáticos se presentan en la Figura 3 y en la Tabla III. en la Universidad de Nottingham Ningbo de China el 8 de septiembre, 2012 jcp. sagepub. comDownloaded de 1346 J Clin Pharmacol 201252: 1343-1349 Wang et al Un precursor de iones con m / z de 407 fue identificado en las muestras de microsomas, que es 16 Da mayor que la meclizina MH (m / z: 391). Este resultado sugirió que el metabolito oxidativo se identificó con la adición de un grupo de oxígeno, aunque su estructura química tiene que ser aún más identificado. Discusión Los resultados del presente estudio indican que la nueva solución oral (MOS) tiene un Tmáx mucho más corto que el comprimido comercializado (MOT) sin una diferencia significativa en la exposición total del medicamento. Además, el T1 / 2 de tanto la Figura 1. El curso de concentración plasmática-tiempo meclizina de sujetos humanos después de recibir una dosis única de tableta de meclizina oral (MOT 25 mg) o solución oral meclizina (MOS 25 mg). Tabla I Parámetros farmacocinéticos después de recibir 25 mg de meclizina tableta oral (MOT) o meclizina Solución Oral (MOS) MosMot Tmax, h Cmax, ng / ml T1 / 2, h CL / F, L / h / kg Vd / F, L / kg AUC 0-24, ngh / ml AUC0, ngh / ml 1,28 0,74 99,43 48,34 5,24 0,82 0,02 6,40 3,29 0,14 542,00 410,53 564,03 439,96 3,11 1,35 80,07 51,85 5,21 0,80 0,14 0,02 6,78 3,52 544,29 511,62 566,54 534.75 tabla II Ratios y 90 Intervalo de confianza (IC) de los parámetros farmacocinéticos Entre meclizina Solución Oral (MOS) y meclizina tableta oral (MOT) Parámetro media geométrica (Mos) media geométrica (Mot) proporción de media geométrica (T / R) 90 CI Cmax AUC 0-24 AUC0 90.99 465.04 481.42 68.42 446.52 464.53 132.98 104.15 103.64 121,22 a 145,88 95,56 a 112,33 96,20 a 111,65 en la Universidad de Nottingham Ningbo de china el 8 de septiembre, 2012jcp. sagepub. com descargado de MECLIZINA Metabolismo y farmacocinética 1347 formulaciones fue similar, lo que sugiere que no hubo diferencias en el eliminación de meclizina con estos 2 formulaciones. Estos resultados sugieren que la nueva formulación (MOS) cambió sólo la tasa de absorción, pero no el grado o el medicamento disposición. En vista de la biodisponibilidad similar pero tiempo de pico mucho más corto de la concentración plasmática de meclizina la formulación MOS, se espera que esta nueva formulación líquida para producir un inicio mucho más rápido de la acción de la formulación del comprimido existente cuando se utilizan para la gestión de movimiento enfermedad. Los 90 elementos de configuración de las relaciones analizadas / de referencia de la media geométrica de Cmáx (121,22-145,88) eran lado un poco fuera del límite superior de la aceptados 70-143 gama según la directriz Organización Mundial de la Salud. A la vista de un perfil relativamente a salvo de un amplio rango de dosis meclizina de uso clínico y la falta de clara relación de Cmax con efectos adversos (hasta 225 mg / d durante 9,5 años sin efectos adversos notificados), 12 es razonable ver estos 2 formulaciones sean terapéuticamente bioequivalente ya que no hubo diferencia significativa en el AUC. El presente estudio, por primera vez, a condición de metabolismo y datos cinéticos para meclizina en preparaciones humanos. CYP2D6 se encontró que la enzima hepática dominante para el metabolismo de meclizina. Anteriormente, un metabolito inactivo, norchlorcyclizine, fue identificado en estudios con ratas, y 10 metabolitos fueron identificados en las heces humanas y urine.7,8 Sin embargo, no detectamos estos metabolitos utilizando microsomas hepáticos humanos o enzimas CYP recombinantes específicos. Figura 2. La disminución de la concentración de meclizina en función del tiempo cuando se incuba con microsomas de hígado humano y 4 tipos de enzimas rCyp incluyendo 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Cada punto de datos se expresaron como la media SD (n 3). Figura 3. La tasa de disminución de la cantidad de meclizina frente a su concentración cuando se incuba con microsomas de hígado humano o CYP 2D6. Cada punto de datos se expresaron como media SE (n 5). en la Universidad de Nottingham Ningbo de China el 8 de septiembre, 2012 jcp. sagepub. comDownloaded de 1348 J Clin Pharmacol 201252: 1343-1349 Wang y otros Aunque la estructura exacta del metabolito determinó a partir de nuestro estudio es desconocido, sobre la base de nuestra LC / MS / MS de datos, el metabolito debe ser uno de los metabolitos dativo oxi - (véase la figura 4) de los cuales hidroxilación aromática es la más probable. Se necesita más trabajo para confirmar la estructura exacta. Nuestros datos farmacocinéticos humanos indicaron que las variaciones interindividuales de AUC y T1 / 2 eran más grandes que el de las variaciones intraindividuales (CV de AUC fueron 98 y 19, T1 / 2 18 y 8 para interindividual y la variabilidad intraindividual, respectivamente). La contribución cal - culado genética (RGC) de variabilidad entre diferentes individuos es 0,96 y 0,80 para AUC y T1 / 2, respectivamente, que sugirieron que significativamente diferentes componentes genéticos pueden contribuir a la variabilidad interindividual. Dado que nuestro estudio encontró CYP 2D6 a ser la principal enzima para el metabolismo meclizina, su polimorfismo podría contribuir a la rGC observado. polimorfismo CYP2D6 con alelos 1-78 (http: // www. cypalleles. ki. se / cyp2d6.htm) es bien conocida. Estos alelos se pueden dividir en 3 tipos: metabolizador (EM con los principales alelos de 1 y 2), la mala lizer metabo - (PM con los principales alelos de 3 a 6), y inter - median metabolizador (IM con los principales alelos de 10 y 41) .13 Aunque el fenotipo PM está presente en sólo el 3 al 10 de caucásicos y en menos de 1 de los asiáticos, el fenotipo IM existe con frecuencia en la población asiática (50) 0,13-15 en nuestro estudio, 8 pacientes eran de origen étnico chino y 5 eran caucásicos. Nuestra población de estudio podría haber contribuido a las variaciones genéticas que conducen a la variabilidad de la T1 / 2 observado. Conclusión Una formulación en suspensión de nuevo desarrollo de la revista mecli - proporcionó un tiempo de pico significativamente más temprano en comparación con una formulación de comprimidos comercializados. Esto podría resultar en un inicio más temprano del efecto y tal vez una ventaja para el tratamiento de la cinetosis. Nuestro estudio mostró metabolismo CYP2D6 ser la enzima dominante del metabolismo de meclizina. El polimorfismo en CYP2D6 puede contribuir a la variación en la eliminación meclizina observó este estudio. Los autores agradecen al Dr. Wallace J. Murray (profesor y decano asociado de la Facultad de Farmacia de la Universidad Western de Ciencias de la Salud) por su asesoramiento experto en la vía metabólica oxidativa propuesta de meclizina. Divulgación de información financiera: ninguno declarado. Referencias 1. Antivert tabletas orales, productos clorhidrato de meclizina infor - mación. Nueva York, Nueva York: Pfizer 1999. 2. Paul MA, MacLellan M, Gray medicamentos G. mareo para la tripulación aérea: impacto en el rendimiento psicomotor. Aviat Espacio Environ Med. 200576 (6): 560-565. 3. American Hospital Formulary Service, mesa de American ticamente la sociedad de Farmacéuticos del Sistema de Salud. American Hospital Formulary Drug Information Service. 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